Nell'autunno del 1968, la scuola si accorda con una nuova società per un altro computer per gli studenti. Il gruppetto non impiegò molto tempo per provocare problemi causando vari blocchi al sistema e introducendosi nel sistema di sicurezza. Modificarono i documenti che riportavano il numero di ore computer da loro usate. Scoperti, furono banditi per alcune settimane dal sistema. Alla fine del 1968, Bill, Paul ed altri due hacker del gruppo (Ric Weiland e Kent Evans), fondarono la Lakeside Programmers Group. La stessa società che li aveva banditi li assunse per trovare le debolezze del loro sistema, ed in cambio diede loro tempo illimitato al computer. Nel marzo del 1970 la società chiuse e la Lakeside Programmers Group dovette cercare altri modi per ottenere accesso ad un computer.

Trovarono la Information Sciences Inc, che li accettò per la creazione di un programma di gestione paghe, promettendo in cambio, oltre all'accesso al computer, anche una royalty se dai programmi del gruppo si fossero avuti dei guadagni. In quel periodo accade che gli altri tre del gruppo chiesero a Gates di lasciare il gruppo, perché il lavoro non sembrava sufficiente per tutti, ma Gates li convinse a tenerlo con loro.

Successivamente, nel 1972, Bill e Paul fondarono la Traf-O-Data, che progettò un computer per misurare il traffico stradale (furono pagati 20.000,00 $). La Traf-O-Data durò fino alla fine degli studi di Bill. I due lavorarono insieme anche per informatizzare il sistema di gestione della scuola (ricevettero $ 4.200,00). Negli ultimi anni di scuola, ebbero l'invito dalla TRW, non solo di trovare le debolezze del loro sistema ma anche di programmare i rimedi.

Nel 1973, Gary Kildall scrisse un semplice sistema operativo nel suo linguaggio PL/M il CP/M (Control Program/Monitor) e lasciò i sorgenti accessibili a tutti per scopi didattici. Nell'autunno del 1973, Bill Gates si iscrisse alla Harvard University in legge ed in più si iscrisse al corso di matematica. Ottenne risultati, ma come nelle superiori, non di rilievo. Si perse nuovamente nel centro informatico dell'istituto. A Lakeside, Gates, Allen e un loro amico, Paul Gilbert, esperto nel cablaggio, costruirono la loro macchina, usando il processore 8008 da 1k della Intel. Il gruppo ebbe l'opportunità di fare una dimostrazione del prodotto, ma dopo il fallimento della prova, l'idea di fondare una società per produrre computer fu abbandonata.

Alla fine del primo anno ad Hardvard, Bill convinse Paul a spostarsi per poter dare seguito ai loro progetti. Nell'estate del 1974, ambedue trovarono lavoro alla Honeywell. Verso la fine dell'estate, Paul insistette sempre più con l'idea che dovevano fondare una società software. Bill esitava perché non era interessato all'informatica e voleva proseguire gli studi.

Ma, nel dicembre 1974 uscì il primo Kit per Microcomputer Altair8800 e ambedue realizzarono che il mercato dei computer personali stava per esplodere e ci sarebbe voluto il software per le nuove macchine. Sulle macchine della General Electric, con cui Gates ed Allen avevano avuto le prime esperienze, il linguaggio usato era il BASIC. Esso era disponibile anche sulle macchine DEC e Gates, in pochi giorni, telefonò alla MITS, società produttrice dell'Altair, e propose del software specifico per l'Altair 8800. La società si disse molto interessata e Gates, programmando freneticamente, in otto settimane produsse le modifiche, mentre Allen sviluppò un simulatore dell'Altair sul PDP-10 della scuola. Monte Davidoff si unì al gruppo e scrisse svariati pacchetti matematici. Successivamente Allen portò il programma alla società per la prima prova sull'Altair; superata la prova, la società acquistò il software. La coppia si trasferì ad Albuquerque (Nuovo Messico), sede della MITS e, nell'aprile 1975, Gates ed Allen fondarono la Microsoft Corporation. La Microsoft vendette il suo sistema Basic alla NCR e alla Intel. La Microsoft assunse poi Marc McDonald e Rid Weiland, ambedue amici dalla scuola Lakeside.

Il 1 gennaio 1979 Bill Gates spostò la Microsoft con i suoi 16 dipedenti a Seattle (Washington). Nelle assunzioni Gates preferì persone intelligenti e senza precedente esperienza di lavoro. L'espansione portò allo sviluppo di un foglio di calcolo elettronico Multiplan per Apple II e per PC con sistema operativo CP/M nel 1982 e di Microsoft Word nel 1983.

Bruce Horn negli stessi anni era studente ospite alla Xerox e aiutò nella programmazione di Smalltalk (in italiano: conversazioni). Smalltalk era un linguaggio di programmazione sperimentale, object-oriented, ma aveva una interfaccia grafica con testo selezionato per mezzo di un mouse (a tre tasti), menù di tipo pop-up, finestre (windows). Nel 1980 Bruce Horn portò Smalltalk su una macchina basata su processore Intel 80186, il Mycron-2000. Negli stessi anni la Apple Computer rilasciò varie versioni di un sistema operativo DOS e la Digital Reaserch scrive il CP/M. Tim Patterson partendo dai sorgenti del CP/M scrive in un paio di mesi il sistema operativo QDOS (Quick and Dirty Operating System) per essere usato sui computer basati sull'Intel 8086 prodotti da Seattle Computer Products al posto del CP/M-86 che la Digital_Research tardava a completare.

Patterson mostra a Microsoft il suo 86-DOS e, nel dicembre 1980, Gates acquistò il sistema operativo SCP-DOS da Seattle Computer Products, chiedendo i diritti per un cliente che non specificava (si trattava della IBM). Microsoft pagò meno di $100.000 per i diritti del sistema operativo, con il nome 86-DOS. Microsoft chiamò Patterson, che la SCP non aveva legato con un contratto esclusivo, per adattare il 86-DOS al IBM 5150 PC e poi al PC-XT dell'IBM. Il sistema operativo modificato è chiamato MS-DOS. L'IBM si rifiutò di comperare la licenza di MS-DOS e allora Gates fece un'accordo secondo cui avrebbe fornito alla IBM i sistemi operativi per la nuova linea di personal computer. L'IBM a sua volta modificò leggermente il sistema operativo e lo chiamò PC-DOS.

Steve Jobs della Apple vide Smalltalk al PARC della XEROX e ottenne la collaborazione di Bruce Horn dal 1981 al 1984 per sviluppare un PC con interfaccia grafica Lisa. Non essendoci il tempo per sviluppare in sistema operativo object-oriented su un altro sistema, si mantiene parte delle apparenze esterne. Per esempio Apple adottò un mouse con un solo pulsante invece di tre. Il Lisa fu poi sostituito dal Macintosh. Apple ottenne l'aiuto della Microsoft per scrivere alcune applicazione per quest'ultimo che così ottenne una visione di primo piano delle API, pezzi del codice sorgente, etc. della nuova interfaccia grafica. Questo portò allo sviluppo di Microsoft Word per Macintosh nel Gennaio 1984 e di Microsoft Excel nel Settembre 1985.

Nell'Aprile 1983 la Microsoft adotta il mouse in alcune applicazioni come EDIT e poi nel Novembre 1983 in un'interfaccia grafica funzionante sul sistema operativo MS-DOS. Questa interfaccia grafica si sviluppa poi nel 1985 in Windows 1.0, via via sviluppata fino alla versione Windows 3.1 nel 1992. L'introduzione di Windows 3.1 segna una delle pietre miliari di un percorso molto controverso che la Microsoft ha scelto. Infatti fino a Windows 3.0 l'interfaccia grafica è compatibile con DR-DOS. Windows 3.1 invece è modificato in modo da assicurarsi che non funzioni con il sistema operativo concorrente, di fatto, come oggi possiamo vedere, condannandolo a morte. La Digital Research infatti risponde nel 1985 con GEM-DOS (GEM = Graphical Environment Manager oltre a significare gemma in inglese) e poi, nel 1988 trasforma CP/M nel DR-DOS. Fino al 1992 la Microsoft si trova in regime di concorrenza, con varie versioni di sistema operativi (PC-DOS, DR-DOS, etc.) con rilasci più o meno paralleli. Ancora oggi possiamo trovare sul mercato le versioni più recenti, a parte MS-DOS che si è fermato alla versione 7.0. Infatti nell'Agosto 1995 la Microsoft introduce Windows 95, che è il primo sistema operativo grafico dell' azienda ed il secondo che abbia un successo commerciale dopo quello del Macintosh. Negli stessi anni la Microsoft introduce le versioni per MS-DOS dei vecchi linguaggi FORTRAN (che data dal 1954) e COBOL (che data dal 1959).

Nel 1985 Microsoft e IBM iniziano una collaborazione per la successiva generazione di sistemi operativi, il OS/2 e IBM rilascia l'ambiente grafico Topview precursore dell'interfaccia grafica che sarà usata sul OS/2. Questo è anche l'anno del 80386. La collaborazione con la IBM dura fino al 1991, anno in cui Gates decide che non serve più e modifica il nome del proprio OS/2 in Windows NT.

Nel Marzo 1986 la Microsoft fu quotata in borsa. L'offerta iniziale per azione di $21.00 fece diventare Bill Gates di colpo un milionario. Nel 1987 all'annuncio di Microsoft e IBM del rilascio di OS/2 v. 1.0, che avrebbe dovuto sostituire MS-DOS, le azioni raggiungono i $100.00 di quotazione. Si suppone che Gates sia, sul principio degli anni 2000, l'uomo più ricco del mondo.

Nel Giugno 1992, Gates viene premiato con la Medaglia Nazionale per la Tecnologia dal Presidente George H.W. Bush.

Nel 1993, al rilascio della versione MS-DOS 6.0 spregiudicatamente include una applicazione di compressione chiamata DoubleSpace dopo una consulenza con Stac Electronics conclusa senza accordi relativi. Stac Electronics cita in giudizio la Microsoft e vince la causa. La Microsoft è costretta a rilasciare MS-DOS 6.21 senza DoubleSpace, ma il danno è fatto. L'anno dopo con MS-DOS 6.22 è incluso DriveSpace che è invece prodotto internamente, anche se il principio è lo stesso.

Nel Gennaio 1994, Gates sposa Melinda French, una dirigente delle vendite della sua società, a Lanai, Hawaii. Il 26 aprile 1994 nasce Jennifer Katherine Gates, la loro figlia.

Insieme alla moglie Melinda Gates nel 2000 Gates fonda la Bill & Melinda Gates Foundation, organizzazione umanitaria privata che si occupa di combattere alcune malattie come l'AIDS soprattutto nel Terzo mondo.